В 1999 году Сергей стал студентом ведущего театрального вуза страны — Школы-студии МХАТ, а в 2003 окончил его с отличием. В 2001 году Сергей совместно со своим другом и давним коллегой по «Непоседам», Владом Топаловым, стал участником музыкального проекта «Smash!!». Идея сделать собственный дуэтный проект пришла к ребятам ещё во время их работы в ансамбле «Непоседы». Задумка перешла в конкретное исполнение тогда, когда мама Влада предложила мальчикам записать вместе арию из мюзикла «Notre Dam De Paris» в качестве подарка папе на день рождения.

На первых парах менеджментом дуэта занимался Саймон Нейпер-Белл, который 20 лет назад был менеджером Wham!. В августе 2002 года ребята победили в конкурсе «Новая волна» в Юрмале. Первый клип дуэта на песню «Belle» продержался на верхних строчках чартов MTV в течение полугода. Несмотря на огромную нагрузку в группе Сергей нашёл время, чтобы сыграть в спектакле «Ромео и Джульетта» театра им. А.С. Пушкина, где ему досталась главная мужская роль.

В феврале вышел долгожданный дебютный альбом группы «Freeway», который почти мгновенно приобрел статус золотого (продано более миллиона лицензионных копий). В 2003 году к множеству премий, которые Сергей получил в составе «Smash!!», к его достижениям добавилась роль Алёши Карамазова в спектакле «Несколько дней из жизни Алёши Карамазова» в МХАТе им. А.П. Чехова.

1 декабря 2004 года вышел второй и последний альбом группы «Smash!!» «2nite», а уже в конце года Сергей покинул группу и начал сольную карьеру. Певец подписал контракт со звукозаписывающей компанией Стиль Рекордс и сам занялся поиском и записью материала. Он также вернулся в родной Пушкинский театр для участия в спектакле «Одолжите тенора!».

1 декабря 2005 года вышел дебютный альбом Сергея, получивший название «Don’t Be Fake». Это 12 композиций, записанных в Лондоне, 8 из них Сергей записал в сотрудничестве с продюсером мировой величины Брайаном Роулингом, известным работой с такими исполнителями, как Селин Дион, Энрике Иглесиас, Крейг Дэвид, Роб Томас, Бритни Спирс. С начала 2006 года в эфире российских радиостанций появилась первая русскоязычная композиция Лазарева — баллада «Даже если ты уйдешь».

В конце 2005 года экспертный совет престижной театральной премии «Чайка» подтвердил состоятельность Сергея как актёра, отметив его игру сразу двумя статуэтками — в номинациях «Прорыв года» и «Лучшая любовная сцена». Недавно талант Сергея признал и Олег Табаков — Лазарев получил премию фонда мэтра за «Талантливый сплав искусства комедийного характерного артиста с дарованием музыкальным в спектакле „Одолжите тенора“».

В 2006 году Сергей получил премию телеканала MTV Russia Music Awards в номинации «Лучший исполнитель».

В мае 2007 года вышел второй альбом Сергея Лазарева под названием «TV Show», на пять песен из которого уже сняты видеоклипы. Сергей записал русскоязычную версию баллады «Almost sorry», получившую название «Зачем придумали любовь». Примечательно, что русский текст песни по задумке самого Сергея не является переводом текста оригинального.

В 2007 году стал победителем первого сезона телевизионного конкурса «Цирк со звёздами».

Исполнил главную роль в новогоднем телевизионном шоу 2008 года на Первом канале.

Также принимал участие в проекте "Танцы на льду" где к свому сожалению занял лишь второе место.

В Англии активно занимался записью своего третьего сольного альбома. Там же он решил уделить внимание своему знанию английского языка, изучая разнообразные словари и учебники, и общаясь со своими англоязычными музыкантами.

Сергей принял участие в озвучивании фильмов «Классный мюзикл» (High School Musical), «Классный мюзикл: Каникулы» (High School Musical 2), «Классный мюзикл: Выпускной» (High School Musical 3).